La Ruta de Oregón era en realidad una serie de rutas que habían trazado los comerciantes de pieles y los nativos que vivían allá (mira Otro punto de vista de la Ruta). El primer tramo pasaba por las planas praderas de las Grandes Llanuras. Pero, en adelante, la ruta se volvía mucho más traicionera.
En algunos tramos debían cruzar ríos embravecidos. Los pioneros lucharon por empujar sus carromatos al otro lado del río mientras sus animales cruzaban a nado. Entonces, muy poca gente sabía nadar y muchos pioneros se ahogaron. Otra amenaza era una enfermedad mortal llamada cólera, que contraían a menudo por beber agua contaminada.
Los viajeros se enfrentaron a otros problemas, como la falta de comida. Aunque cargaran mucha comida en sus carromatos, rara vez era suficiente para sobrevivir los meses a pie. En total, uno de cada diez pioneros murió en la ruta.
Muchos de los pioneros que terminaron el viaje se asentaron en el actual estado de Oregón en 1859. Otros se fueron a otros lugares del Oeste. En 1869, al menos 400,000 personas habían viajado por la Ruta de Oregón.